如何在一个充满细菌的世界里保持健康？

　　每个人的免疫系都是不一样的。我们身边可能都有这样的同事，即使办公室里的人都生病了，他也从不打一个喷嚏。如今，免疫系的“不平等”又导致了截然不同的结果，有些人感染新冠病后会出现重症，甚至死亡，而另一些看似同样健康的人在感染之后，却只出现了轻微的症状。那么，为什么我们的免疫反应会有如此巨大的差异？如何使所有人的免疫系都更具适应力？这些都是一直困扰医学研究者的重要问题。

　　在寻找答案的过程中，冷泉实验室研究者、生物信息学专家汉娜·迈耶注意到了一类被称为T细胞的白细胞。这是一种淋巴细胞，在免疫反应中扮演着重要的角色。在被骨髓制造出来之后，T细胞会随血流到达胸腺，在那里“训练”并成熟。胸腺是人体的中枢性淋巴器官，位于心脏附近，常分为不对称的左、右两叶。

　　汉娜·迈耶指出，T细胞不仅能识别并消灭感染了新冠病等外来入侵者的细胞，还能在需要时向免疫系的部分发出信号，将它们动员起来。这些功能都依赖于T细胞区分危险病原体与人体自身细胞的能力，而这种能力是在胸腺中获得的，至于如何获得，我们还不得而知。“我们知道胸腺代表了一切，”迈耶说，“但不知道它究竟是如何调节的。”

　　计算机模拟

　　在胸腺内特的微环境中，T细胞和上皮细胞几乎是以无限的组合及次序发生着相互作用。在实验室里直接观察这些相互作用是可能的，但如果试图以实证方式探索它们，那就会像通过尝试每一种可能走法来预测国际象棋赛结果一样。汉娜·迈耶正在设计能够模拟这些组合的计算机模型，以确定哪些组合对胸腺内T细胞的训练更为重要。这些结果将使实验室研究更有针对性。

　　免疫细胞的实验室研究和免疫反应的计算机模型通常存在于各自的学术领域，而迈耶现在所做的正是整合两者，使其成为一个更宏大的领域，即计算生物学（computational iology）。她说：“我们需要实验和计算方法相结合，以获得对‘健康’正含义的基本理解，并了解某些病状中可能出了什么问题。”

　　在汉娜·迈耶的实验室里，研究团队设计了模拟T细胞所经历环境的程序。他们可以加入环境变量，评估各种细胞反应的可能性，并开展实验，将模型结果与免疫细胞的实际行为进行较。他们的目标是弄清楚新生的T细胞如何转化为针对病原体的免疫“战士”，并最终确定传染病、癌症、饮食和免疫系之间的联系。

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　　T细胞的旅程开始于人的童年时期，当时未成熟的T细胞会循着化学信号的轨迹进入胸腺。T细胞在骨髓中产生，最初只具有必要的“受体”来检测这些化学物质。在离开胸腺去对抗疾病之前，T细胞必须发育出一整套额外的特定受体，使它们能够识别所有类型的健康细胞、组织和蛋白质；否则，它们最终会攻击错误的目标。汉娜·迈耶说：“T细胞必须在没有迁移的情况下，了解它们在身体地方可能遇到的任何东西。”由于人体平均包含约200种、30万亿个细胞，因此每个T细胞都需要进行极为详尽的“训练”。

　　这种训练来自胸腺内特化的上皮细胞。这些细胞能够呈现T细胞在全身可能遇到的所有蛋白质小片段，即表位（epitope），从而使T细胞学会识别几乎任何健康细胞和组织的“外观”。因此，当T细胞最终离开胸腺去执行抗击疾病的任务时，它们就知道，任何具有未知外观的细胞一定是外来的，能带来疾病与危险。

　　研究人员已经大致知道，胸腺上皮细胞对T细胞的训练主要是让它们“认识”健康人体的所有蛋白表位，但究竟如何训练还缺乏具体细节。我们既不知道这种“训练”如何进行，也不知道一个T细胞需要访问多少上皮细胞才能被认为训练完成，或者T细胞是否必须以特定的顺序暴露给不同的表位。了解这些细节或许可以解释有效的免疫反应和有缺陷的免疫反应之间的关键区别。

　　两年前，汉娜·迈耶在研究另一个同样复杂的问题：健康的心脏和易患心脏病的心脏之间有什么区别？和目前这项研究一样，当时她也求助于计算机模型和模拟，以了解使心脏高效跳动的关键基因和生理成分。为了弥补人类心脏的实验研究和模型研究之间的差距，她开发了一套计算机程序，包括“表型模拟器”，能将基因型（生物体的遗传信息）转换为表型（生物体的可观察特征）。例如，棕色头发是一种表型，是头发色素基因型表达的结果。这种翻译、输出的过程可能相当复杂，因为表型会受到体内大量的环境因素和反馈机制的影响。

　　模拟与实验结合

　　汉娜·迈耶正尝试将阐明心脏生理学遗传成分的计算方法，应用于她最感兴趣的生物学难题：胸腺上皮细胞如何训练T细胞。在这项研究中，她的模拟允许研究人员多个重要因素（如定位和训练持续时间），然后观察细胞在反应中可能获得的一系列免疫相关特征。由此产生的数据集提供了免疫反应在这些模拟场景中不同反应方式的“实情况”。通过试验不同的输入变量，研究人员就可以探索特定的细胞相互作用和相互关系如何影响免疫功能。这些结果还可以指导实验室研究，确定T细胞中相关的分子变化。

　　汉娜·迈耶特别关注胸腺中T细胞和上皮细胞之间的相互作用，但她的模拟还有更广泛的用途：不同组织的T细胞相互作用是可能的，T细胞与体内不同部分的相互作用也是可能的。例如，研究表明，自身免疫性疾病（机体免疫反应攻击自身正常细胞）与基因和环境有关，但具体的因果关系尚未确定。迈耶的模拟为研究人员分离出影响T细胞行为的具体过程提供了途径。

　　汉娜·迈耶的同事萨米尔·拜亚兹在冷泉实验室从事免疫学研究，他特别着迷于用迈耶的计算方法来检查癌症、饮食和免疫系之间的联系。研究表明，高脂肪饮食会导致小鼠形成更大的肿瘤，这显然与免疫系清除癌细胞的能力被削弱有关，但科学家尚不清楚哪些与脂肪有关的过程导致T细胞变弱。拜亚兹表示，有太多的变量和机制在起作用，这是一种“度的数据混乱”。

　　为了解开这种混乱，拜亚兹与迈耶合作，着手利用计算机模拟来寻找饮食与癌症表型之间的因果关系。如果没有计算机的帮助，我们可能需要数年时间才能识别这种关系。计算机分析和模拟可以带来新的假设，然后利用这些假设来设计实验，就能了解饮食因素是否直接触发了应答，或者它是否通过免疫细胞（如T细胞）削弱了应答。拜亚兹说：“作为一个实验室科学家，你永远不知道有没有什么东西在调节你所研究的过程，直到你做了功能实验，如关闭这个过程，或者过度激活这个过程。”

　　与此同时，汉娜·迈耶也在此前软件开发的成功基础上，开发了一些新的方法，来帮助拜亚兹等实验研究人员更有效地识别这些过程。她指出，新的程序专注于单个细胞的相互作用，并“将每个细胞视为的因子”，允许模拟的免疫细胞在3D网格中自然移动，并跟踪它们之间的相互作用。

　　迈耶希望了解胸腺中不同的途径和相互作用，以及不同的相互作用次序是否改变了T细胞的免疫功能，而这些结果将为后续实验提供启发。例如，如果她的模型表明，当T细胞沿着特定路线移动时，会更有可能失效并攻击健康细胞，那么研究人员就可以设计实验，探究T细胞在胸腺中是否存在迁移的优先顺序，或者T细胞的成熟过程是否取决于其所处位置。

　　世界各地的遗传学和免疫学研究人员已经开始利用迈耶的程序进行研究；她的遗传学分析软件套件，包括表型模拟器，都是免费提供的，已经被下载超过3.4万次。由此建立起来的用户小组可以随时报告问题，帮助迈耶开发补丁，以微调模拟器的具体研究任务。“让人的工作变得更容易，是一件很重要的事情。”迈耶说道。

　　当然，迈耶的程序并不是要揭示某种可以按需增强免疫系的灵丹妙药。“人们想要一种消除COVID-19的配方，但科学研究并不是这样的，”拜亚兹说，“我们甚至不知道复杂疾病的分子和细胞基础。我们需要了解这些过程，以及它们是如何相互作用的。”汉娜·迈耶所做的工作就是提供这样的工具，帮助研究者最终弄清这些过程。通过不断的努力，人类正越来越接近揭开免疫系神秘的面纱。