被病占领的人体：你的身体里，正住着380万亿个病

　　社交隔离遏制了新冠疫情，但许多人仍因感染病而患病。正如科学家逐渐发现的那样，许多病正安静地潜伏在人体内，隐在人的肺部、血液和神经系中，或是寄生在大量肠道微生物体内。而一旦人体的免疫力下降，它们便伺机而动，一些会在人体内大量繁殖，而还有一些会攻击人体的细胞、组织和器官。

　　生物学家估计，目前每个人类体内正生活着380万亿个病，其数量是细菌的10倍。一些病可能会导致疾病，但许多病只是在与人类共存。例如在2019年底，宾夕法尼亚大学的研究人员在呼吸道中发现了一类全新的Redondoviridae科病，共包含19种病株，其中少数与牙周病或肺部疾病有关，但还有一些可以帮助对抗呼吸系疾病。

　　不断涌现的新研究清晰地表明，我们并非只是由人类细胞组成；相反，我们的身体更像是一个超级有机体，由人体细胞和共生的细菌、菌以及数量最多的病组成。最新的数据表明，人体中多达一半的生物物质都不是由人体细胞产生的。

　　10年前，研究人员几乎没有意识到人体内存在大量病。而如今，我们将庞大的病组视为一个更大的人类微生物组的组成部分。这个微生物组由大量被动和主动入侵人体的微生物组成，几乎占据了人体的每个角落。10年来，我们一直在绘制病组的图谱，而随着调查越深入，越能发现病像人类的一个伙伴，它们能对我们的常生活产生积极或者消极的影响。近期的研究表明，我们甚至可以利用病来提升自身的健康状况。例如，洛克菲勒大学的研究人员已经从一种病中纯化出了一种酶，它可以死患者体内的耐甲氧西林的葡萄球菌。这项研究结果十分令人鼓舞，因此食品和药品监督管理局（FDA）已将这种酶指定为一种“突破性疗法”。目前这一疗法已进入了3期临床试验。

　　丰富的病

　　病需要入侵宿主细胞才能繁殖，而且它们于利用人体提供的所有选择。大约在2013年，科学家在皮肤、呼吸道、血液和尿液中找到了病。而我和钱德拉巴利·高斯（Chandraali Ghose）等人在一个更令人惊讶的地方发现了病的存在——在2019年9月的一篇论文中，我们在健康成年人的脑脊液中也检测到了病。这些病属于多个不同的科，与任何已知的疾病均不相关。而我们还在血浆、关节液和母中发现了相同的病。科学家知道，一些罕见的传染性病（尤其是疱疹病）可以潜入脑脊液。中枢神经系通常被认为应该是无菌的环境，但在某种程度上却被多种病群体占领。

　　当我们出生时，体内的病似乎就开始积累。研究表明，婴儿在出生不久后，肠道中就存在多种病，这表明病可能来自婴儿的母亲，而其中一些会通过母进入婴儿体内。随着婴儿长大到数周或数月，其中一些病的数量会下降。而一些来自空气、水、食物和人的病，会进入他们的身体。这时病的数量和多样性会不断增长，通过感染细胞在人体内持续存在数年。与婴儿相，成年人体内的病相对稳定。随着年龄增长，指环病科（Anelloviridae，包含200个种）几乎在每个人的体内都存在，这与细菌在人体内的存在情况类似。

　　许多生活在我们体内的病并不会攻击人体细胞。相反，它们会攻击人体微生物群落中一些细菌。这些病被称为噬菌体，它们会潜伏在细菌体内，利用细菌的细胞器进行自我复制，且经常从细菌体内爆发出来，去感染更多细菌，并在这一过程中死宿主细菌。在自然界中，噬菌体几乎无处不在。如果你仔细观察，会发现它们存在于土壤，从海洋到家中水龙头的任何水环境，以及诸如酸性矿石、北极和温泉等极端环境中。你甚至能发现漂浮在空气中的病。它们存在于这些地方，是为了寻找生活在其中的细菌。对于噬菌体来说，人体只是另一个狩猎场，而感染和攻击其中的细菌才是它们的目的。

　　2017年，当时在圣迭戈州立大学（San Diego State University）工作的索菲·阮（Sophie Nguyen）和杰里米·巴尔（Jeremy Barr）证实了许多噬菌体能穿过一些器官表面的粘膜进入人体，并找到最后的定居位点。一些实验室研究证实，噬菌体能穿过人的肠道、肺部、肝脏、肾脏甚至脑部的粘膜。但是，一旦噬菌体随机地进入如中枢神经系等几乎没有细菌存在的地方，它们可能无法进行复制并最终灭亡。

　　人体的病组

　　身体不同部位的病组会有很大不同。加利福尼亚大学圣迭戈分校的梅利莎·利（Melissa Ly）和我也证明了，通过较没有血缘关系的人的病组，可以确定他们中是否有人住在一起。不同的人可能具有非常不同的病组，而同居的人似乎有约25%的病组相同。病不仅可以通过咳嗽等典型的传播方式在家庭成员之间传播，还可以通过常接触、共享洗脸槽、马桶、桌子和食物传播。虽然我们只研究了一小部分人，但数据显示，没有恋爱关系的室友与情侣室友共享的病例相当。亲密的接触似乎对此没有太多影响，只要住在同一个空间就足够了。

　　加利福尼亚大学圣迭戈分校的希拉·埃伯利斯（Shira Aeles）发现了男性和女性口腔中的病存在巨大差异，这可能是由二者体内不同的激素成分导致的，但没有人能证明两者存在联系。我们确实发现，由于地理位置的差异，不同人群的病组也会存在很大的差异。例如，西方国家人群的病组多样性会低于国家，这些差异可能与饮食和环境有关。

　　虽然人体内的许多病都会侵染细菌，但还有一小部分也能直接感染人体组织中的细胞。这些病可能只是少数，因为人体的免疫系会抑制它们。当时任职于斯坦福大学的伊韦因·德·弗拉曼克（Iwijn De Vlaminck）证明，当一个人的免疫系面临很大的挑战——例如当一个人因为接受器官移植，必须服用免疫抑制药物来避免器官排斥时，其体内特定类型的病会急剧增加。观察结果表明，在正常情况下，我们的免疫系可以抑制病，但当人的免疫系受到抑制时，病就会肆无忌惮地繁殖。

　　在新冠病中，我们也能看到这种机会。新冠病的感染者（特别是重症患者）很可能会出现并发症。最常见的是继发性细菌性（secondary acterial pneumonia）或菌血症（acteremia，由血液中细菌增多导致）。潜伏在人体内的病可能被重新激活，例如人类疱疹病第四型（Epstein-Barr virus）和巨细胞病（Cytomegalovirus）。当免疫系集中于抵抗新冠病时，患者可能更容易受到病的危害。

　　尽管许多噬菌体是捕食者，但它们或许能和宿主细菌一直和谐相处，不会在细菌体内爆发。当一些噬菌体感染细菌时，它们会将其基因组整合到细菌的基因组中。尽管一些噬菌体会立即繁殖，死宿主细菌，但也有一些只是持续存在于宿主体内，就像进入了安静的休眠状态。

　　这可能是一种生存策略：当宿主细菌时，需要复制自身的基因组，同时也会复制一份噬菌体的基因组。在这种模式下，宿主的生存决定了噬菌体的生存，所以噬菌体在维持宿主存活时，也会获得一定的益处。我们已经很清楚这种策略为何对噬菌体有利，但并不确定它是否对细菌有利。不管出于什么原因，人体内的许多细菌似乎已经习惯了和寄生的噬菌体生活在一起。

　　当时机成熟时，这些休眠的噬菌体会苏醒并产生大量子代，死它们的宿主细胞。有时，一些噬菌体在离开细菌时，会携带细菌的基因，这有时能使它们在感染下一个细菌时受益。例如，我发现唾液中的噬菌体会携带帮助细菌逃避人体免疫系的基因。有些噬菌体甚至携带帮助细菌抵抗一些抗生素的基因。噬菌体本身不需要这样的基因，因为抗生素无法死它们，但当它们将基因提供给宿主细菌时，就可以帮助细菌存活——也就让噬菌体得以存活。我们经常能看到类似的基因转移现象，例如细菌和细菌之间也能通过水平转移的方式，传播耐药基因。

　　噬菌体也可以进一步保护其宿主。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）作为一种致病菌，通常会引起并导致多种疾病。患有囊性纤维化等肺部疾病的人无法完全清除其肺部的细菌，即使服用了能死这种致病菌的抗生素。一些铜绿假单胞菌会将丝状噬菌体整合到它们的基因组中。2019年，斯坦福大学的伊丽莎白·伯格纳（Elizaeth Burgener）和保罗·博利基（Paul Bollyky）等人领导的研究小组发现，丝状噬菌体可以在细胞外面形成一层保护性外层——碳水化合物和蛋白质层，帮助铜绿假单胞菌躲避抗生素的攻击。这使得它们能在适当的地方隐直到抗生素在人体内被完全代谢后，继续繁殖并引发感染。

　　有益的病

　　试图利用生活在人体内的病来改健康，本身并不是很新奇的想法。我们发现类似的情况已经在自然发生，当噬菌体在人体内四处移动以寻找适合寄生的细菌时，其中一些会附着在鼻子、喉咙、胃和肠道细胞的粘膜表面。虽然噬菌体不能在这些细胞中复制，但它们可以埋伏在那里，等待一个容易入侵的宿主经过。

　　从理论上讲，这个过程可以保护我们免受某些疾病的伤害。假设你吃了被沙门氏菌（salmonella）污染的食物，当这种细菌经过胃时，胃膜表面上的噬菌体会感染细菌，并在细菌导致疾病之前死它们。通过这种方式，噬菌体事实上可以作为免疫系的一部分，来帮助我们抵抗一些对人体有害的细菌。目前还没有人证实这一点，但2019年芬兰的一个研究小组表明，粘附在猪和虹鳟鱼黏液上的噬菌体能存活7天，它们在这一期间能帮助这些动物抵御一类感染它们的细菌。

　　一种备受关注的噬菌体是crAssphage，该噬菌体由荷兰拉德布德研究所的巴斯·迪蒂（Bas Dutilh）在2014年发现。此后的研究表明，除了传的采猎人群，这种噬菌体栖息在世界上绝大多数的人体内。传播如此广泛的病是十分罕见的，目前也没有人发现它和某种疾病有关。科学家认为它能控制一种常见的肠道细菌——拟杆菌（Bacteroides）在人体内的流行。

　　对于噬菌体有可能抵抗激增的耐药菌这一点，一些内科医生表现出浓厚的兴趣。一百多年前，噬菌体就被发现了，当时的医生们试图用噬菌体来治疗致病菌，但没有取得很大的成功。20世纪40年代，由于抗生素更有效且便于使用，在世界上大多数地区，人们用它替代了噬菌体疗法。如今，一些医学研究人员正在对噬菌体开展新的研究，例如洛克菲勒大学的研究人员使用一种噬菌体酶来对抗耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染。

　　多年来，许多医生都不敢使用噬菌体，因为他们不了解人类免疫系是否会对其过度反应，导致危及生命的炎症反应。用于治疗的噬菌体需要利用细菌来进行培养，如果在噬菌体疗法使用之前无法将培养它们的细菌完全清除，后者将会在人体内引起强烈的免疫反应。如今，我们有了更先进的噬菌体提纯方法，在很大程度上减轻了人们对不良反应的担忧。正噬菌体治疗传染病的原因是，发现有效的病非常困难。多年来，研究人员一直在噬菌体的自然栖息地仔细搜寻，试图发现可以对抗人类致病菌的噬菌体。目前，我们已经知道病大量存在于粪便、唾液和痰液中，而一些研究者还意识到当地的污水处理厂也可能是噬菌体最丰富的来源之一。

　　少数类似的噬菌体已经被用于实验性治疗。2016年，来自加利福尼亚大学圣迭戈分校的罗伯特·斯库利（Roert Schooley）监办了一个具有里程碑意义的案例。在这个案例中，医生们利用污水和环境来源的一些噬菌体，成功治疗了该校因感染鲍曼不动杆菌（Acinetoacter aumannii）而出现多器官衰竭的汤姆·帕特森（Tom Patterson）教授。

　　病改人类健康

　　随着我们更多地了解人体病组中的各种病所扮演的角色，或许有可能开发更多治疗方法。尽管我们要花很长时间才能弄清人类的病组，但考虑近10年来取得的成就时，这就显得很有必要。10年前，许多科学家认为微生物组只是被动分布在肠道内的一些微小生物。但现在我们知道，尽管微生物组中有一部分的确十分稳定，但某些部分很活跃且在不断变化。而目前看起来最活跃的部分就是病。

　　2018年，一项对捐献的死于阿尔茨海默病的患者脑组织的研究显示，其大脑中疱疹病的含量很高。随后在2020年5月，塔夫斯大学和麻省理工学院的研究人员在实验室中用单纯疱疹病（herpes x virus 1）感染了他们开发的类脑组织后，后者变得充满淀粉样斑块，类似于阿尔茨海默病患者大脑出现的那些大脑的结构。我们惊讶地意识到，一些熟悉的病能发挥意想不到的关键作用。

　　随着研究的深入，我们或会发现能影响人类健康的新的病种类，并且开发出一些通过病纵微生物组、保护人体免受疾病侵害的新方法。如果人类能够弄清楚如何管理有害的病以及利用有益的病，我们或可以将自己变为更强大的超级生物体。