重磅!施一公团队再解阿尔兹海默重要蛋白结构

  北京时间2020年12月29凌晨0时,《细胞》(Cell)发表中科院院士、西湖大学校长施一公课题组的一项新研究

  研究首次报道了γ-分泌酶(γ-secretase)结合三种小分子(Gamma-Secretase Inhiitor, GSI)和一种调节剂(Gamma-Secretase Modulator, G)的4个原子分辨率冷冻电镜结构,阐明了γ-分泌酶识别不同种类及调节剂的分子机理。

  该研究首次完整展现了γ-分泌酶结合底物与药物的全过程,为了解γ-分泌酶活性调节机制提供了前所未有的精准蓝图,也将极大地推进下一代γ-分泌酶及调节剂的设计与优化。

  该论文第一作者、原清华大学结构生物学高精尖中心卓越学者、现任中国农业大学教授杨光辉向《中国科学报》介绍,这项工作将为研究阿尔兹海默症以及癌症相关具有底物选择性的γ-分泌酶提供重要的结构信息。

  阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease)是当今世界范围内患病最广泛、病情最严重的神经退行性疾病,目前为止尚无任何特效药物。

  “γ分泌酶是个蛋白酶,它的功能是去切割或水解其它蛋白质,淀粉样蛋白就是它的水解对象之一,这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。”杨光辉告诉《中国科学报》。一直以来,科学家都在围绕阿尔兹海默症病人特异性标志物“淀粉样斑块沉积”形成这一原理来开发疾病治疗策略,许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以γ-分泌酶作为靶点,以期通过调节其活性来治疗疾病。

  回顾历史,以γ-分泌酶作为靶点药物也曾进入临床II期或III期试验,但均以失败结束。其中,首个进入临床III期试验的γ-分泌酶小分子药物Semagacestat的试验结果显示,药物使用并未延缓疾病发展,据论文共同第一作者、清华大学生命学院助理研究员周瑞介绍,“Semagacestat不但导致了患者认知能力和常活动能力减弱,还提高了病人患皮肤癌的风险。”究其原因,极有可能是由于这种在抑制APP的切割同时,还抑制了γ-分泌酶的另一重要底物Notch的切割。

  为从失败中寻找答案,在最新的这项工作中,研究人员首先解析了γ-分泌酶与其Semagacestat的3.0 埃分辨率结构,发现Semagacestat形成的“位阻”是其发挥抑制作用、产生副作用的机制。

  接下来,研究人员解析了γ-分泌酶结合另一种Avagacestat的3.1 埃的结构。Avagacestat由百时美施贵宝(BMS)研发,目前已进入临床II期试验阶段。

  “结果出乎意料,Avagacestat结合在与Semagacestat几乎一致的位置,也存在‘位阻’,但其相互作用呈现更为‘松散’的状态。”杨光辉告诉《中国科学报》,“这提示我们Avagacestat的底物选择性或许和这些相互作用形式的不同有关。”同时,为更全面的阐述所有类型的作用机理,研究人员还进一步解析了γ-分泌酶结合过渡状态类似物(TSA)L685,458的结构。

  该研究揭示了三种不同的γ-分泌酶的作用机理,分析了其共同点,更重要的是揭示了三者之间的区别,为未来优化和设计具有底物特异性的奠定了坚实基础。

  此外,研究人员还围绕γ-分泌酶活性调节剂(Gs)的机理,解析了相关冷冻电镜结构,分辨率高达2.6 埃,对更加完整地理解γ-分泌酶活性调节提供了结构信息。

  施一公实验室一直致力于揭示阿尔兹海默症发病机理,γ-分泌酶三维结构及其工作机理的解析是一个重要方向,多年来在《自然》(Nature)、《科学》(Science)、《细胞》(Cell)等期刊上发表了多项以这一蛋白酶为核心的研究成果。

  “实验室前期所进行的人源γ-分泌酶以及γ-分泌酶结合重要底物冷冻电镜结构研究为今天发表有关γ-分泌酶的药物调节结构打下了良好的基础,它们之间是一个层层递进的关系,在之前底物的结构基础上,这次的成果更清楚的揭示了这些调节剂和是怎样抑制底物进入的,为之前临床药物的失败提供了解释,是领域内一项重要的基础研究成果。”周瑞介绍道,团队未来将进一步在γ-分泌酶活性调节、淀粉样沉淀、Tau蛋白等领域就阿尔兹海默症研究进行进一步的攻关。

  据了解,施一公为该研究论文的通讯作者,杨光辉与周瑞、清华大学生命学院三年级博士生郭雪飞为论文的共同第一作者。

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