重磅！施一公团队再解阿尔兹海默重要蛋白结构

　　北京时间2020年12月29凌晨0时，《细胞》（Cell）发表中科院院士、西湖大学校长施一公课题组的一项新研究。

　　研究首次报道了γ-分泌酶（γ-secretase）结合三种小分子（Gamma-Secretase Inhiitor, GSI）和一种调节剂（Gamma-Secretase Modulator, G）的4个原子分辨率冷冻电镜结构，阐明了γ-分泌酶识别不同种类及调节剂的分子机理。

　　该研究首次完整展现了γ-分泌酶结合底物与药物的全过程，为了解γ-分泌酶活性调节机制提供了前所未有的精准蓝图，也将极大地推进下一代γ-分泌酶及调节剂的设计与优化。

　　该论文第一作者、原清华大学结构生物学高精尖中心卓越学者、现任中国农业大学教授杨光辉向《中国科学报》介绍，这项工作将为研究阿尔兹海默症以及癌症相关具有底物选择性的γ-分泌酶提供重要的结构信息。

　　阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease）是当今世界范围内患病最广泛、病情最严重的神经退行性疾病，目前为止尚无任何特效药物。

　　“γ分泌酶是个蛋白酶，它的功能是去切割或水解其它蛋白质，淀粉样蛋白就是它的水解对象之一，这类蛋白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系非常密切。”杨光辉告诉《中国科学报》。一直以来，科学家都在围绕阿尔兹海默症病人特异性标志物“淀粉样斑块沉积”形成这一原理来开发疾病治疗策略，许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以γ-分泌酶作为靶点，以期通过调节其活性来治疗疾病。

　　回顾历史，以γ-分泌酶作为靶点药物也曾进入临床II期或III期试验，但均以失败结束。其中，首个进入临床III期试验的γ-分泌酶小分子药物Semagacestat的试验结果显示，药物使用并未延缓疾病发展，据论文共同第一作者、清华大学生命学院助理研究员周瑞介绍，“Semagacestat不但导致了患者认知能力和常活动能力减弱，还提高了病人患皮肤癌的风险。”究其原因，极有可能是由于这种在抑制APP的切割同时，还抑制了γ-分泌酶的另一重要底物Notch的切割。

　　为从失败中寻找答案，在最新的这项工作中，研究人员首先解析了γ-分泌酶与其Semagacestat的3.0 埃分辨率结构，发现Semagacestat形成的“位阻”是其发挥抑制作用、产生副作用的机制。

　　接下来，研究人员解析了γ-分泌酶结合另一种Avagacestat的3.1 埃的结构。Avagacestat由百时美施贵宝（BMS）研发，目前已进入临床II期试验阶段。

　　“结果出乎意料，Avagacestat结合在与Semagacestat几乎一致的位置，也存在‘位阻’，但其相互作用呈现更为‘松散’的状态。”杨光辉告诉《中国科学报》，“这提示我们Avagacestat的底物选择性或许和这些相互作用形式的不同有关。”同时，为更全面的阐述所有类型的作用机理，研究人员还进一步解析了γ-分泌酶结合过渡状态类似物（TSA）L685,458的结构。

　　该研究揭示了三种不同的γ-分泌酶的作用机理，分析了其共同点，更重要的是揭示了三者之间的区别，为未来优化和设计具有底物特异性的奠定了坚实基础。

　　此外，研究人员还围绕γ-分泌酶活性调节剂（Gs）的机理，解析了相关冷冻电镜结构，分辨率高达2.6 埃，对更加完整地理解γ-分泌酶活性调节提供了结构信息。

　　施一公实验室一直致力于揭示阿尔兹海默症发病机理，γ-分泌酶三维结构及其工作机理的解析是一个重要方向，多年来在《自然》（Nature）、《科学》（Science）、《细胞》（Cell）等期刊上发表了多项以这一蛋白酶为核心的研究成果。

　　“实验室前期所进行的人源γ-分泌酶以及γ-分泌酶结合重要底物冷冻电镜结构研究为今天发表有关γ-分泌酶的药物调节结构打下了良好的基础，它们之间是一个层层递进的关系，在之前底物的结构基础上，这次的成果更清楚的揭示了这些调节剂和是怎样抑制底物进入的，为之前临床药物的失败提供了解释，是领域内一项重要的基础研究成果。”周瑞介绍道，团队未来将进一步在γ-分泌酶活性调节、淀粉样沉淀、Tau蛋白等领域就阿尔兹海默症研究进行进一步的攻关。

　　据了解，施一公为该研究论文的通讯作者，杨光辉与周瑞、清华大学生命学院三年级博士生郭雪飞为论文的共同第一作者。