【书摘】王立铭：疫苗的相

　　在刚刚过去的2020年，我们经历了年初新冠疫情的突然袭击，年中各地有序防控，年末部分地方小范围反弹之后，终于在迈入2021新年之前听到了新冠疫苗上市和正式开始接种的好消息。

　　当前疫苗接种工作的有序展开，但在接种之前，还有很多需要科普的问题：应该选择哪种疫苗？疫苗的安全性究竟如何？接种后会不会出现不良反应？还需不需要带口罩、做核酸检测等。

　　之所以会有这些疑问，可能是因为我们对于新冠病仍心有忌惮，既想要获得疫苗的保护力，又担心相应的不良反应。在可预期的未来一段时间内，我们都将在病的“陪伴”下度过。那么，要怎样才能消除内心的恐慌，远离病，将我们的精力专注于构建自己的生活秩序呢？答案只有一个，那就是想要战胜敌人，我们首先要学会正视敌人。

　　在2020年年初疫情的爆发期，浙江大学王立铭教授就写作了这样一本可以帮助你快速了解“敌人”，正视“敌人”的小书——《给忙碌者的病科学》。在现阶段，你最想了解的关于新冠疫苗的诸多问题，都可以在本书中找到答案。

　　以下内容摘自王立铭教授最新力作《给忙碌者的病科学》：

　　疫苗的作用原理

　　疫苗的作用原理对于疫苗的作用原理，我们可以从两个层面来理解。

　　第一，在传染病的数学规律层面，疫苗不会改变病的感染周期，当然也不会降低患者和人的接触频率，但能够有效地降低每次接触过程中传播疾病的概率。

　　如果患者接触的人当中，有相当一部分甚至全部都接种了疫苗并获得了免疫力，那么病的传播能力就会被大大。换句话说，打疫苗可以看作升级版的戴口罩、勤洗手，目的都是阻断病在接触过程中的传播。

　　从这个层面理解疫苗的作用，你一定能得出一个很反常识的结论。

　　用疫苗对抗病性传染病，其实并不需要疫苗能够对所有人起作用，只要它能够保护相当例的人，就能大大疾病的传播和流行，甚至把传染病的实际传染数R降低到1以下，从而逐渐消灭疾病。

　　如果一种传染病的基本传染数R0为3，也就是说在感染期间1个患者平均可以传染3个健康人，而通过接种疫苗，让人群中2/3以上的人具有免疫力，那么即便还有1/3的人容易被感染，这种传染病的实际传染数也能够降低到1以下。换句话说，这2/3通过接种疫苗获得了免疫力的人，为其余1/3的人提供了保护。

　　这就是用接种疫苗的方法实现所谓的“群体免疫”的原理—疫苗让一个群体中的大部分人获得了免疫力，就能够间接地为不能或者不愿意接受疫苗接种的人提供保护。

　　这里面最典型的例子是季节性流感疫苗。根据疾病控制和预防中心的计，这类疫苗的有效率常年在50%上下波动，有些年份甚至会低至百分之十几到二十几的水平（图5-1）。也就是说，接种了流感疫苗的人群里，有相当一部分其实并没有获得免疫力。但是各国和公共卫生管理机构仍然一直在建议公众积极接种流感疫苗。这里头的原因就是我们刚刚讨论的，疫苗不仅是用来保护接种者的，它还可以阻断疾病蔓延，间接保护未接种者以及无法通过疫苗获得免疫力的人。而为了实现这个目标，就需要有尽可能多的人接种疫苗。

　　第二，在生物学层面，疫苗是通过激发和训练人体的免疫系来起作用的。

　　虽然病拥有高效而简单的入侵能力，但人体的防御功能同样是非常发达的。在绝大多数时候，人体免疫系能在大多数病刚刚进入人体的时候就识别和消灭它们。即便有少数病入侵了人体细胞，人体也能通过各种方式清除它们，甚至干脆将一部分人体细胞死，用壮士断腕的方式保护自己。

　　一个典型的例子就是乙肝。这种慢性疾病是由乙肝病入侵人体肝脏细胞引起的。但是对于95%的成年人来说，即便被乙肝病感染了也没什么大不了。他们会出现诸如发烧、肝区疼痛、食欲不振、恶心等症状，但是过一段时间就会自行好转。在这个过程里，人体免疫系会将体内的乙肝病彻底清除。这些人不仅不会患上慢性乙肝，而且他们的免疫系反而会“记住”乙肝病的模样，获得对乙肝病的终身免疫力。

　　正危险的，是免疫系还没发育完全的婴幼儿，还有那些体质虚弱、抵抗力低的成年人，他们被乙肝病入侵后，由于免疫系的保护能力较弱，短时间内无法彻底清除病，导致病在细胞深处安家，就很容易发展成慢性乙肝。

　　流感和新型冠状病这些呼吸道传染病也有类似的特性，即便不采取任何措施，大部分人也能依自身免疫系的机能自行好转。在2019年开始的新型冠状病疫情中我们也能够看到，绝大多数重症患者和死亡患者，都是年龄偏大、身患基础疾病、体质虚弱的人。

　　想要阻止疾病的传播，一个思路就是事先激发和训练人体的免疫系，让它能够为可能到来的病入侵做好准备。这也是疫苗起作用的基本生物学原理。

　　疫苗的相：人工制造的假病

　　人类历史上最古老的疫苗，是约1 000年前由中国人和印度人发明的用来对抗天花病感染的人痘疫苗。它是直接用的病来提前训练人体免疫系。

　　古代人的作是，在健康人的胳膊上划一道伤口，然后将在天花患者身上收集的含有病的脓液涂抹进伤口里，或者把在患者身上收集的含有病的痘痂磨成粉吹到健康人的鼻孔里，从而创造一次局部的、小范围的、不那么危险的天花感染。

　　这些天花病进入伤口后，会被人体的免疫系识别出来，然后就会有一大批各种各样的免疫细胞来和消灭它们。因为病局限在伤口那么一小块儿地方，引发全身感染的概率并不高，加之数量有限，所以较容易被消灭。

　　更重要的是，在这个过程中，人体的免疫系能够形成对这些入侵病的“免疫记忆”。具体说来，就是在免疫系的战斗完成后，人体会专门储备一小批可以识别天花病的免疫细胞。这样一来，当正危险的天花大流行开始的时候，由于这些人身体内的免疫细胞已经被事先激发和训练过，就能够在第一时间拉响警报，抵抗病入侵，阻止病在身体里繁殖到难以收拾的地步。这种免疫细胞甚至可以终身存在于人体内。

　　当然，用病当疫苗训练免疫系这个作还是有很大风险的。在古代人进行的人痘疫苗的实践中，有大约2%的人会因天花病严重感染而死亡。虽然这个例远远低于天花大流行导致的30%的死亡率，但显然也会大大类似疫苗的推广。在天下太平的时期，人们很可能会因为畏惧2%的死亡率而拒绝接种这种天花疫苗，而等大流行正开始的时候再接种就来不及了。

　　近代以来，人类又发明了许多的疫苗制造方法，用于替代的病。

　　现在我们常见的疫苗，其实都是人工制造的假病，或者更确切地说，是被人工改造过的、失去了严重致病性的病。它们被人为地去掉了病当中会导致疾病的部分，保留了和正的病相像的部分，这类疫苗进入人体也能够激发人体的免疫记忆，从而为防范的病入侵做好准备。

　　那这些假病是怎么制造出来的呢？

　　历史悠久的两种制造疫苗的方法分别是减疫苗和灭活疫苗。

　　所谓“减疫苗”，就是科学家在实验室长期培养和筛选病的过程中找出的一些性很弱的病株。这些病仍然是活的，进入人体之后也同样能入侵细胞，激发免疫反应，但是由于被挑选的都是性较弱的病，所以它们的致病概率会大大降低。这样一来，接种了这些减疫苗的人，等于是用一次轻微的病感染，换来了对严重传染病的抵抗力。

　　现在的孩子接种的麻腮风疫苗、水痘疫苗、乙脑疫苗等，都是减疫苗。曾经大规模推广但现在已经被基本淘汰的脊髓灰质炎“糖丸”，也是减疫苗。

　　到目前为止，减疫苗是人类发明的最有效的一类疫苗。注入人体的假病和的危险病几乎别无二致，在入侵细胞的方式、自我复制的能力以及形状和结构上都非常相似。因此，它们能够激发最“原汁原味”的免疫反应。

　　当然，减疫苗也有它的问题。

　　这些活病会持续复制和变异，如果变异后又产生了很强的性，就会很麻烦。现在已经被淘汰的脊髓灰质炎“糖丸”，就有可能让孩子的患上小儿麻痹症，不过这个概率很低。

　　相之下，灭活疫苗的优点和缺点正好和减疫苗相反。

　　所谓“灭活疫苗”，通俗理解就是把病用化学或者物理方法彻底死和，再注人体。进入人体的死病没有能力再繁殖和入侵人体细胞，只是在结构特征上与的病相近，但同样可以使人体形成免疫记忆。这种处理方法决定了灭活疫苗风险性很小，但同时免疫效果也会差一些，有时候需要连打好几针才能起效，因为它们毕竟不是的病。我们现在广泛使用的脊髓灰质炎疫苗、流感疫苗和甲肝疫苗，都属于灭活疫苗。

　　对于人类世界来说，疫苗的作用是无论怎样强调都不为过的。

　　天花仅在20世纪就死了超过3亿人，但是在天花疫苗的帮助下，这种疾病已经被人类彻底消灭。导致无数儿童瘫痪和死亡的脊髓灰质炎，到2018年，仅在阿富汗和巴基斯坦有不到30个病例。

　　在我国，乙肝疫苗的免费接种让儿童的乙肝病感染率从曾经的10%下降到了0.32%，我们将会在一两代人的时间里摘掉“乙肝大国”的帽子。虽然流感疫苗的有效率并不令人满意，但也大大降低了流感导致的平均死亡率。

　　不管是生产减疫苗还是生产灭活疫苗，都需要首先在实验室和工厂里培养特别多的病。而这往往会成为疫苗生产和推广环节中最大的因素—不仅工厂产能跟不上，就连具备病培养资质的工厂本身都是稀缺资源。

　　以每年都要重新研发和生产的流感疫苗来说，在每年2月，世界卫生组织都会公布对当年流感疫情的预测，在这之后，北半球的国家就会开始生产疫苗。这个过程往往会持续5~6个月，才能在北半球入冬之前储备足够多的疫苗注射剂。而如果预测出现偏差，辛苦准备的疫苗保护效果不尽如人意，我们根本来不及再准备新的疫苗。

　　对于很多突然暴发的病性传染病来说，除生产外，疫苗前期的研发环节也同样需要很长的时间，这就让人类根本没有足够的反应时间去研发和生产疫苗。在很多时候，甚至疫情都已经消失了，疫苗还处在研发阶段，当年SARS疫苗的研发就是这样的情况。在2019年暴发的新型冠状病疫情中，面对公众的热切期待，各国专家也在反复强调，疫苗的研发就算再顺利，也需要1年到1年半的时间才能完成所有必需的测试。

　　如何加快疫苗的研发和生产

　　那有没有办法加快疫苗的研发和生产节奏呢？

　　在新技术的帮助下，疫苗研发和生产也许可以在局部环节提速。

　　按照减疫苗和灭活疫苗研发的逻辑，你应该还能想到另一个思路，就是干脆只用病的一部分，如蛋白质外壳，甚至只是蛋白质外壳上的一个蛋白质分子，是不是也能起到类似假病和死病的作用，激发人体的免疫反应？利用最近几十年出现的分子生物学技术，在实验室和工厂里生产一个蛋白质分子的难度要培育病小得多。

　　现在广泛使用的乙肝疫苗，就是这样一种疫苗。人们在实验室里生产乙肝病的某种蛋白（S蛋白），配合各种能够激发免疫反应的成分，就可以直接给人注。

　　近年来甚至还出现了一个看起来更简单的办法—直接把一段病的DNA或者RNA当成疫苗注人体。这些核酸进入人体细胞后，能够指导人体细胞生产出病上的某种蛋白质。这样就等于把生产蛋白质这一步也省略了。

　　这些全新的方法，确实有可能帮我们大大提高疫苗的研发和生产速度。根据RNA疫苗的先锋—Moderna公司的说法，它们的RNA疫苗能在4个月内完成研发。就在2020年3月，针对新型冠状病，Moderna公司研发的RNA疫苗和中国科学家研发的重组腺病载体疫苗，已经正式进入了临床试验阶段，还有更多的疫苗也在研发过程中。截至2020年年底，多款新型冠状病疫苗已结束临床试验，随时会进入大规模接种阶段。在危机面前，人类疫苗研发的推进速度是史无前例的。

　　但我在这里必须强调一下，疫苗的研发和生产程序也许可以加速，但有些环节是无论如何也无法省略的。

　　所有环节中最消耗时间和资源的，就是对新疫苗进行大规模的人体临床试验。不管人们对新疫苗的需求多么迫切，这一步都是无法省略的。

　　原因也很容易理解。给健康人接种疫苗，目的当然是保护他们免受传染病的侵袭，帮助人类应对传染病的大流行。既然如此，我们就得确定接种的疫苗能够产生实实在在的防护效果，而不只是心理安慰。而且，不管接种疫苗的目的多么正当，我们都得先确保疫苗的安全性，不能给原本健康的人造成严重的威胁。因此，在正式推广使用之前，进行广泛的人体试验以保证疫苗的有效性和安全性，是必不可少的环节。

　　疫苗的人体临床试验过程，与一般药物研发的对应过程相，在逻辑上还不太一样。

　　每一款新药在上市前都需要经过严格的临床试验。这个过程的基本逻辑是要进行大样本随机对照双盲实验：把一群符合条件的患者随机分成两组，一组用药，另一组用安慰剂，在一段时间之后对两组的差别。在这个过程里，患者和医生均不了解分组情况，这是为了排除心理因素的干扰。

　　但是疫苗的临床试验就不太一样了：它不能在患者身上做测试，因为疫苗的作用是保护健康人不得病。研究者也不能为了检测疫苗的效果，在给健康人接种了疫苗之后，就直接让他们接触病。这不符合基本的医学伦理。

　　开展疫苗的临床试验时惯常的做法是，在疾病正在流行的地区，选择一大批健康人，为他们接种疫苗或起安慰剂作用的假疫苗。因为病正在到处传播，一段时间之后，总会有一部分人暴露在病的攻击之下，成为被感染者。这时候研究者就可以较两群人被病感染的概率差别了。可想而知，这样的测试方法动辄需要成千上万人参与—毕竟病再怎么流行，也只会有很小一部分人的被感染。

　　2019年年底刚刚获批的埃博拉病疫苗Erveo，因为其具有巨大的公共卫生价值，成了世界卫生组织直接挂帅指导和快速批准的一种疫苗。少有人知道的是，它从立项到上市足足用了15年时间，并在2014—2016年西非的埃博拉大流行当中，接受了3 000多个被试的检验，证明其足够安全，同时也能为人们提供针对埃博拉病的保护，才最终获批上市。

　　在可预见的未来，新技术的应用肯定能缩短从疫苗研发到广泛推广的周期。但我们同样需要铭记在心的，是疫苗研发过程中的科学规律，不能因为迫切的需求而干扰疫苗研发的正常节奏。

　　因为过于心急，人类确实吃过大亏。1955年，研发和生产的第一批脊髓灰质炎疫苗就因为灭活做得不够彻底，导致很多儿童接种了活的脊髓灰质炎病。在大规模推广后，约有4万名儿童患上了小儿麻痹症，超过200人终身瘫痪，10人不幸死亡。

　　浙江大学教授，“文津图书奖”、吴大猷科学普及著作奖“金签奖”获得者王立铭教授，亲述的硬核病科普，9大模块，全方位直击现代人最应该了解的病科学九大问题：画像、入侵、流行、隔离、疫苗、药物、溯源、历史、未来；1份侧写，囊括我们必须了解的10种病。

　　中国科学技术协会名誉韩启德、武汉金银潭医院院长张定宇、华山医院感染科主任张文宏、武汉病研究所研究员石正丽鼎力推荐！